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Nature文獻速遞 | 加州大學研究團隊最新發(fā)現(xiàn):PCSK9通過甾醇依賴機制決定胰腺癌轉(zhuǎn)移

更新時間:2025-05-27 15:09:43       點擊次數(shù):202

研究背景

胰腺導管腺癌(PDAC)是一種高度侵襲性的癌癥,其轉(zhuǎn)移傾向(尤其是向肝臟和肺部)與患者預后密切相關。盡管已知代謝重編程在腫瘤轉(zhuǎn)移中起關鍵作用,但決定PDAC細胞在特定器官定植的核心機制尚不明確。本研究聚焦于PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9),一個已知參與膽固醇代謝調(diào)控的基因,探索其在PDAC轉(zhuǎn)移器官選擇中的作用。

研究內(nèi)容

1. 器官偏好的分群與驗證

   利用MetMap500數(shù)據(jù)庫分析25種PDAC細胞系的轉(zhuǎn)移潛能,發(fā)現(xiàn)兩類亞群:  

   Cluster 1(C1-Liver):偏好肝臟定植,低表達PCSK9,依賴LDL-膽固醇攝取。  

   Cluster 2(C2-Lung):偏好肺部定植,高表達PCSK9,依賴膽固醇合成。  

   通過小鼠模型驗證:C1細胞經(jīng)脾內(nèi)注射后形成肝臟轉(zhuǎn)移,而C2細胞經(jīng)尾靜脈注射后形成肺部轉(zhuǎn)移。

 

2. PCSK9的功能機制  

   膽固醇代謝調(diào)控:  

   C1-Liver細胞:低PCSK9導致LDLR高表達,促進LDL-膽固醇攝取,激活mTORC1信號(通過溶酶體膽固醇積累),并通過CYP46A1生成24-羥膽固醇(24-HC),重塑肝臟微環(huán)境。  

   C2-Lung細胞:高PCSK9抑制LDLR,激活遠端膽固醇合成途徑(如7-脫氫膽固醇,7-DHC),通過其抗氧化特性抵抗鐵死亡(ferroptosis),適應肺部高氧環(huán)境。  

   器官選擇的可塑性:  

   過表達PCSK9可使肝臟偏好細胞轉(zhuǎn)向肺部轉(zhuǎn)移,而敲除PCSK9或過表達LDLR可使肺部偏好細胞轉(zhuǎn)向肝臟轉(zhuǎn)移。

 

3. 臨床相關性  

  患者樣本分析顯示:  

  肝臟轉(zhuǎn)移灶:低PCSK9、高LDLR、低分化(基底樣特征)。  

  肺部轉(zhuǎn)移灶:高PCSK9、低LDLR、高分化(經(jīng)典亞型特征)。  

  TCGA數(shù)據(jù)分析:PCSK9表達與經(jīng)典亞型標志物(如GATA6)正相關,與基底樣標志物(如ZEB1)負相關。

 

研究方法

1. 多組學整合分析:結(jié)合MetMap轉(zhuǎn)移潛能數(shù)據(jù)、DepMap基因依賴數(shù)據(jù)、TCGA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),篩選PCSK9作為關鍵候選基因。  

2. 體外功能實驗:  

  CRISPR敲除/過表達PCSK9、LDLR、CYP46A1等基因,驗證其對膽固醇代謝和細胞增殖的影響。  

  代謝分析:檢測LDL攝?。―il-LDL)、膽固醇分布(Filipin染色)、遠端膽固醇中間體(7-DHC、7-DHD)含量。  

3. 體內(nèi)模型:  

  通過脾內(nèi)注射(靶向肝臟)、尾靜脈注射(靶向肺部)和心內(nèi)注射(自發(fā)轉(zhuǎn)移)評估器官特異性定植。  

  光片顯微鏡(3D成像)和流式細胞術(shù)追蹤細胞在器官內(nèi)的分布。  

4. 臨床樣本驗證:免疫組化分析患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中PCSK9、LDLR及分化標志物的表達。

研究結(jié)果

1. 器官選擇機制:  

   PCSK9通過調(diào)控LDLR決定細胞依賴外源膽固醇攝取(肝臟)或內(nèi)源合成(肺部)。  

   C1-Liver細胞的24-HC分泌激活肝細胞LXR信號,促進膽固醇外排,形成促腫瘤微環(huán)境。  

   C2-Lung細胞的7-DHC和7-DHD通過捕獲自由基抑制鐵死亡,抵抗肺部氧化應激。  

2. 靶向干預潛力:  

   抑制PCSK9或增強LDLR表達可重編程轉(zhuǎn)移偏好。  

   補充7-DHC/7-DHD可增強肝臟偏好細胞的肺部定植能力。

 

創(chuàng)新性與價值

1. 科學創(chuàng)新:  

  首次揭示PCSK9在腫瘤轉(zhuǎn)移中的雙重作用:不僅調(diào)控膽固醇代謝,還通過代謝產(chǎn)物影響器官特異性微環(huán)境適應。  

  提出“膽固醇代謝可塑性”作為轉(zhuǎn)移器官選擇的決定性因素,突破了傳統(tǒng)上對轉(zhuǎn)移機制的單一路徑認知。  

2. 臨床意義:  

  PCSK9表達可作為PDAC轉(zhuǎn)移部位和預后的生物標志物。  

  靶向PCSK9-LDLR軸或膽固醇合成通路(如SC5D、DHCR7)可能成為治療策略:  

  肝臟轉(zhuǎn)移:聯(lián)合mTORC1抑制劑或LXR拮抗劑。  

  肺部轉(zhuǎn)移:聯(lián)合鐵死亡誘導劑(如RSL3)或阻斷遠端膽固醇合成。  

3. 后續(xù)研究方向:  

  探索PCSK9在其他癌種(如乳腺癌、結(jié)直腸癌)轉(zhuǎn)移中的普適性。  

  開發(fā)基于PCSK9抑制劑(如alirocumab)的聯(lián)合療法,結(jié)合代謝干預與免疫治療。  

  解析腫瘤微環(huán)境中膽固醇代謝的細胞間交互作用(如腫瘤細胞-肝細胞/肺上皮細胞)。

 

總結(jié)

本研究通過多維度實驗揭示了PCSK9在PDAC轉(zhuǎn)移中的核心作用,不僅深化了對腫瘤代謝異質(zhì)性的理解,還為個體化治療提供了新靶點。其創(chuàng)新性在于將膽固醇代謝的動態(tài)平衡與器官特異性適應機制相結(jié)合,為癌癥轉(zhuǎn)移研究開辟了新的代謝視角。

 

數(shù)據(jù)展示如下:

數(shù)據(jù)一:PDAC細胞存在器官轉(zhuǎn)移偏好(肝 vs. 肺),且這種偏好由細胞固有特性決定,與KRAS等驅(qū)動突變無關。通過多維度實驗證明PDAC細胞系具有明確的器官轉(zhuǎn)移傾向性,并建立了兩類亞群(C1-Liver和C2-Lung),為解析其代謝調(diào)控機制提供關鍵模型。

1)、基于MetMap500數(shù)據(jù)庫分析25種PDAC細胞系的轉(zhuǎn)移潛能(器官特異性定植能力)和穿透性(轉(zhuǎn)移效率),通過主成分分析(PCA)將其分為兩類:

Cluster 1(C1-Liver):肝臟轉(zhuǎn)移潛能高(70.6%),穿透性強(37.9%)。

Cluster 2(C2-Lung):肺部轉(zhuǎn)移潛能顯著(31.2%),穿透性更高(51.3%)。

花瓣圖直觀展示不同細胞系在腦、骨、腎、肝、肺的轉(zhuǎn)移傾向(圖a-b)。

2)體內(nèi)驗證器官偏好:

肝臟定植:C1細胞經(jīng)脾內(nèi)注射后,生物發(fā)光成像(圖d-e)和H&E染色(圖f-g)顯示顯著肝臟腫瘤生長,而C2細胞幾乎無肝臟定植。

肺部定植:C2細胞經(jīng)尾靜脈注射后,在肺部形成明顯轉(zhuǎn)移灶(圖h-k),而C1細胞肺部定植能力極低。

細胞分布動態(tài)追蹤:

混合注射C1(mCherry標記)和C2(eGFP標記)細胞后,光片顯微鏡(圖m)顯示:

肝臟:C1細胞形成大病灶,C2細胞極少。

肺部:C2細胞占主導,C1細胞幾乎消失(圖n)。

圖片1.png

圖1 PDAC細胞系的器官轉(zhuǎn)移偏好差異及其驗證

數(shù)據(jù)二:PCSK9表達水平是PDAC器官轉(zhuǎn)移偏好的關鍵標志物,通過調(diào)控LDLR介導的膽固醇攝取能力決定細胞在肝/肺微環(huán)境中的生存優(yōu)勢。

1)基因表達關聯(lián)性:

PCSK9是C2-Lung細胞(肺轉(zhuǎn)移偏好)中最顯著高表達的基因,與經(jīng)典亞型標志物(GATA6、CDH1)正相關,與基底亞型標志物(ZEB1、VIM)負相關(圖a-b)。

免疫印跡顯示:C2-Lung細胞高表達PCSK9且LDLR蛋白水平低,而C1-Liver細胞反之(圖b)。

2)膽固醇代謝調(diào)控機制:

PCSK9通過促進LDLR溶酶體降解,抑制細胞對LDL-膽固醇的攝?。▓Dc)。

臨床樣本驗證:

肝臟轉(zhuǎn)移灶:低PCSK9、高LDLR(圖d-g);

肺部轉(zhuǎn)移灶:高PCSK9、低LDLR(圖h-i)。

3)亞型與器官偏好關聯(lián):

單細胞測序顯示:經(jīng)典亞型(肺轉(zhuǎn)移)中PCSK9高表達,基底亞型(肝轉(zhuǎn)移)中表達缺失(補充數(shù)據(jù))。

圖片2.png

圖2 PCSK9表達與PDAC轉(zhuǎn)移器官選擇及膽固醇代謝調(diào)控的關聯(lián)

數(shù)據(jù)三:PCSK9通過切換膽固醇代謝模式(攝取 vs. 合成)決定PDAC細胞器官特異性適應,是器官轉(zhuǎn)移偏好的直接驅(qū)動因子。

1)膽固醇依賴性的器官適應:

C1-Liver細胞:在脂蛋白缺失血清(LPDS)中生長受抑制,需外源LDL-膽固醇維持增殖(圖a-b);敲除膽固醇攝取相關基因(如LDLR)顯著降低其存活(圖d)。

C2-Lung細胞:依賴膽固醇合成(尤其是遠端合成酶如FDFT1、SQLE),敲除這些基因?qū)е缕渖L受損(圖c)。

2)PCSK9的因果作用:

過表達PCSK9(功能增強型D374Y):

抑制C1-Liver細胞的LDLR表達(圖e),減少肝臟定植,但增強肺部轉(zhuǎn)移能力(圖f-h)。

敲除PCSK9:

上調(diào)C2-Lung細胞的LDLR,抑制膽固醇合成基因,逆轉(zhuǎn)其肺部偏好,促發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移(圖i-l)。

3)關鍵代謝節(jié)點驗證:

HMGCR(甲羥戊酸途徑限速酶):所有細胞均依賴其活性,提示早期膽固醇合成通路的普適性需求(圖c-d)。

圖片3.png

圖3 PCSK9通過調(diào)控膽固醇代謝途徑?jīng)Q定PDAC器官轉(zhuǎn)移偏好的功能性機制

數(shù)據(jù)四:C1-Liver細胞通過膽固醇-mTORC1軸維持自身增殖,并通過分泌24-羥膽固醇(24-HC)“劫持”肝細胞代謝,構(gòu)建促轉(zhuǎn)移微環(huán)境,揭示了腫瘤-基質(zhì)代謝互作在器官轉(zhuǎn)移中的關鍵作用。

1)膽固醇驅(qū)動mTORC1激活:

C1-Liver細胞通過LDL攝取積累溶酶體膽固醇,促進mTORC1信號(磷酸化S6和4EBP1),而脂蛋白缺失(LPDS)顯著抑制該通路(圖a-b)。

患者肝轉(zhuǎn)移灶中mTORC1活性(p-S6)顯著高于肺轉(zhuǎn)移灶(圖c-d)。

2)膽固醇代謝產(chǎn)物重塑微環(huán)境:

C1-Liver細胞高表達CYP46A1,將膽固醇轉(zhuǎn)化為24-HC(圖e-f)。

24-HC通過旁分泌激活肝細胞中的LXR受體,誘導膽固醇外排基因(如ABCA1),促進肝細胞釋放膽固醇,形成“自我喂養(yǎng)”循環(huán)(圖g-j)。

3)功能驗證:

敲除CYP46A1阻斷24-HC生成,抑制LXR靶基因激活,顯著降低C1-Liver細胞的肝臟定植能力(補充數(shù)據(jù))。

圖片4.png

圖4 解析了肝臟偏好細胞(C1-Liver)如何利用膽固醇激活關鍵信號通路并重塑肝臟微環(huán)境

數(shù)據(jù)五:肺轉(zhuǎn)移細胞通過PCSK9驅(qū)動的遠端膽固醇合成途徑產(chǎn)生抗鐵死亡代謝物(7-DHC/7-DHD),是其適應肺部氧化應激微環(huán)境的關鍵生存機制。

1)抗鐵死亡代謝物的生成:

C2-Lung細胞高表達SC5D、DHCR7等遠端膽固醇合成酶,顯著積累7-脫氫膽固醇(7-DHC)和7-脫氫脫氫膽固醇(7-DHD)(圖a-c)。

這些中間體的5,7-二烯結(jié)構(gòu)具有自由基捕獲能力,抑制脂質(zhì)過氧化(圖a)。

2)鐵死亡抵抗功能驗證:

C2-Lung細胞對鐵死亡誘導劑(RSL3、ML210)的敏感性顯著低于C1-Liver細胞(圖f)。

外源添加7-DHC或7-DHD可特異性保護C2-Lung細胞免于鐵死亡,而補充其他脂類無效(圖g-i)。

3)PCSK9的調(diào)控作用:

過表達PCSK9(D374Y)增強C1-Liver細胞的遠端膽固醇合成能力,提高7-DHC/7-DHD水平并賦予其肺轉(zhuǎn)移能力(圖d-e,補充數(shù)據(jù))。

敲除SC5D(阻斷7-DHC合成)顯著削弱C2-Lung細胞的肺部定植(補充數(shù)據(jù))。

4)臨床意義:

靶向遠端膽固醇合成(如抑制SC5D)或誘導鐵死亡,可能成為抑制PDAC肺轉(zhuǎn)移的新策略(圖l)。

圖片5.png

圖5揭示了肺轉(zhuǎn)移偏好細胞(C2-Lung)通過遠端膽固醇合成途徑產(chǎn)生抗鐵死亡代謝物,從而適應高氧肺部微環(huán)境的機制

 

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